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Krebsimmuntherapien sollen das körpereigene Immunsystem zur Bekämpfung von Tumoren mobilisieren und eine neue Ära in der Krebsbehandlung einläuten. Um das Potenzial dieses vielversprechenden Forschungsgebiets schneller zu erschließen, haben Merck und Pfizer eine strategische Allianz geschlossen, in der sie ihre Stärken bündeln.

Das Immunsystem ist sozusagen die Verteidigungsarmee unseres Körpers. Es erkennt und bekämpft Bakterien, Viren und andere Krankheitserreger, die in den Körper eindringen. In diesem Kampf von Gut gegen Böse galten Krebszellen lange als unbesiegbare biologische Waffen, gegen die sich der Körper zur Wehr setzen muss. Nach der Diagnose Krebs haben Ärzte bisher meist darauf gesetzt, den Tumor mit konventionellen Methoden wie Bestrahlung, Chemotherapie oder Operation anzugreifen. Aus heutiger Sicht eröffnet die Immunonkologie neben anderen potenziell erfolgversprechenden Behandlungen neue Perspektiven für die Krebstherapie, da sie das körpereigene Abwehrsystem für die Bekämpfung von Tumorzellen aktiviert. Innovative Immuntherapien haben das Potenzial, die Überlebenschancen von Patienten bei unterschiedlichen Krebsarten zu erhöhen, und sind damit ein vielversprechender Ansatz für forschende Pharmaunternehmen wie Merck.

Verbündete im Kampf gegen den Krebs

Merck setzt auf einen winzigen Antikörper, der im Kampf gegen Krebs die Wende bringen könnte. Avelumab, so der vorgeschlagene generische Wirkstoffname, nimmt den programmierten Zelltod-Liganden 1 (PD-L1) ins Visier und könnte als Basis für die Entwicklung einer neuartigen Wirkstoffklasse gegen Krebserkrankungen dienen. Diese Ansicht teilt auch der internationale Pharmakonzern Pfizer, weshalb Experten beider Unternehmen zusammenkamen – mit weitreichenden Folgen, wie sich im November 2014 zeigen sollte. Nach dem Motto „Zusammen sind wir stärker‟ gaben Merck und Pfizer ihre strategische Allianz auf diesem Gebiet bekannt. Das Ziel: Beide Unternehmen wollen die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien auf Basis von Checkpoint-Inhibitoren vorantreiben, denen eine wichtige Rolle in der Krebstherapie beigemessen wird. Dieser Schritt fand in der Branche viel Beifall. Avelumab wurde in den Forschungslaboren von Merck entdeckt und in die Entwicklung gebracht. Es zählt zu den Programmen, die das Unternehmen mit höchster Priorität verfolgt.

„Durch die Allianz mit Pfizer können wir die klinische Weiterentwicklung von Avelumab beschleunigen und wir gehen davon aus, dass wir bald einige wichtige Meilensteine erreichen. Bei unseren Aktivitäten im Bereich der Immunonkologie sowie der Forschung und Entwicklung allgemein steht eines im Mittelpunkt: Wir wollen das Leben der Patienten weltweit entscheidend verändern‟, sagte Luciano Rossetti, Leiter der globalen Forschung und Entwicklung im Biopharma-Geschäft von Merck. Für Merck lohnt sich die Allianz auch finanziell. Neben einer Vorauszahlung in Höhe von 850 Millionen US-Dollar als Beteiligung an dem gemeinsamen Entwicklungs- und Vermarktungsprogramm zahlt Pfizer in Abhängigkeit von bestimmten Erfolgsschritten an Merck nochmals bis zu 2 Mrd US-Dollar. Die Kosten und Erlöse werden dagegen geteilt. Die Allianz schließt auch die gemeinsame Vermarktung des Krebsmedikaments Xalkori® von Pfizer in den USA und weiteren Schlüsselmärkten ein. Hierfür hat Merck ein eigenes US-Vertriebsnetzwerk im Bereich Onkologie aufgebaut, über das man zuvor nicht verfügte und das künftig auch für den Vertrieb von Avelumab und anderen Krebstherapien genutzt werden könnte. Durch die Allianz schafft sich Merck somit auch einen schnelleren Zugang zum weltweit größten Onkologiemarkt in den USA. Und nicht zuletzt wollen die beiden Unternehmen den fast namensgleichen, jedoch nicht zu verwechselnden Antikörper Anti-PD-1 von Pfizer weiterentwickeln.

Getarnter Angriff der Krebszellen

Aber warum finden Wissenschaftler Anti-PD-L1-Antikörper so spannend? Um die relativ komplexen Funktionen von Anti-PD-L1 und Anti-PD-1 zu erklären, muss man die Aufgaben des Immunsystems betrachten. Die erfolgreiche Abwehr von Krankheitserregern, die in den Körper eindringen, ist eine Teamleistung von Organen, Geweben und den Immunzellen, die als weiße Blutkörperchen bekannt sind. Immunzellen suchen zuallererst das Gewebe nach Anzeichen für Verletzung, Infektion oder eine allgemeine Funktionsstörung ab. Hierzu gehören auch Anzeichen einer unkontrollierten Zellteilung, aus der potenziell ein bösartiger Tumor hervorgehen könnte. T-Zellen, die ihren Namen ihrem Heranreifen in der Thymusdrüse verdanken, sind eine wichtige Unterart der Immunzellen. Sie können in Zusammenarbeit mit anderen Immunzellen feindliche Angriffe durch Krankheitserreger erkennen und zunichtemachen. Mikroorganismen tragen auf ihrer Zelloberfläche bestimmte Strukturen, die sogenannten Antigene. Diese können von T-Zellen mithilfe ganz spezifischer Rezeptoren erkannt werden, woraufhin sie die Zerstörung der Krankheitserreger anstoßen. Das Immunsystem kann sich dieses bestimmte Antigen merken und verhindert so wiederholte Infektionen. Dadurch können krankmachende Eindringlinge zwar äußerst effektiv beseitigt, aber auch das umgebende Gewebe geschädigt werden. Dies ist auch der Grund, warum bei einer Entzündung Wärme, Rötung und Schmerz auftreten. Nach Ablauf der Infektion setzt das betroffene Gewebe sogenannte Checkpoint-Inhibitor-Moleküle wie PD-L1 frei. Sie schalten die Reaktion der T-Zellen wieder aus. Diesen Mechanismus können Krebszellen leider für sich nutzen. Mithilfe von PD-L1 und anderen Inhibitoren verschaffen sie sich eine clevere Tarnung mit fatalen Folgen: Sie können von den Immunzellen nicht mehr als Feinde erkannt werden.

Die Stärke der Antikörper: Demaskierung

Genau hier kommen die Antikörper Anti-PD-L1 und Anti-PD-1 ins Spiel. Sie sollen den Mechanismus ausschalten, mit dem Krebszellen ihre Ausbreitung maskieren. Avelumab ist ein Molekül, das sich an den Liganden PD-L1 bindet, der von den Krebszellen für ihre Tarnung genutzt wird. Der Antikörper soll dem Immunsystem als auffälliger Markierungspunkt und Warnsignal dienen, um eine vielseitige Offensive gegen die Krebszellen in Gang zu setzen.

Noch ist Avelumab nicht zugelassen. Doch das umfassende klinische Entwicklungsprogramm macht beachtliche Fortschritte (siehe Interview). „Unsere frühen klinischen Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Avelumab sind ermutigend und deuten auf einen therapeutischen Nutzen für Patienten unterschiedlicher Krebserkrankungen hin. Wir sind gespannt darauf, das volle Potenzial dieser Therapie zu sehen‟, sagte Kevin Chin, Executive Medical Director im Therapiegebiet Immunonkologie bei Merck. Und auch die medizinische Fachwelt verfolgt aufmerksam und optimistisch die Forschungsaktivitäten von Merck und Pfizer. So sagte etwa Professor Dr. Mary „Nora‟ L. Disis, Onkologin an der Medizinischen Fakultät der Universität von Washington: „Das Ansprechen der vorbehandelten Patientinnen mit wiederkehrendem oder therapieresistentem Eierstockkrebs war ermutigend. Die auf der Jahrestagung 2015 der ASCO vorgestellten Daten sind die vielversprechendsten, die ich in den letzten zehn Jahren in einer solchen Patientenpopulation gesehen habe.‟ Es ist nicht unwahrscheinlich, dass Avelumab das Arsenal der wichtigen medizinischen Angriffswaffen gegen Krebs entscheidend ergänzen könnte.

„Die auf der Jahrestagung 2015 der ASCO vorgestellten Daten sind die vielversprechendsten, die ich in den letzten zehn Jahren in einer solchen Patientenpopulation gesehen habe.“

Professor Dr. Mary „Nora“ L. Disis, Medizinische Fakultät der Universität Washington

„Wir bündeln unsere Ressourcen und unsere Expertise“

Fragen an Andrew Schiermeier, Leiter der Merck-Pfizer-Allianz

Was sind die wichtigsten strategischen Treiber der Allianz von Merck und Pfizer?

Andrew Schiermeier: Wir bündeln unsere Ressourcen und unsere Expertise, da wir eine gemeinsame Vision haben: im Leben von Krebspatienten etwas Entscheidendes zu bewirken. Unser Schwerpunkt liegt auf der gemeinsamen klinischen Prüfung von Avelumab* in unterschiedlichen Krebsindikationen. Wir werden das Potenzial des Antikörpers als Einzelwirkstoff oder Kombinationspartner mit zugelassenen Präparaten und Forschungssubstanzen unseres gemeinsamen Portfolios untersuchen. Die Partnerschaft ermöglicht es uns, schnell in die erste Welle der immunonkologischen Monotherapien einzutreten und künftig im Bereich der Kombinationstherapien möglicherweise eine Führungsrolle einzunehmen.

Andrew Schiermeier, General Manager der Merck-Pfizer Immuno-Oncology Alliance und Leiter der globalen Onkologie bei Merck.

Worin liegt das Hauptpotenzial der Immunonkologie und von Avelumab im Speziellen?

Andrew Schiermeier: Krebsimmuntherapien zielen darauf ab, das körpereigene Immunsystem zur Bekämpfung von Tumorzellen zu mobilisieren, indem eine Immunantwort auf einen bösartigen Tumor wiederhergestellt beziehungsweise verstärkt wird. Avelumab soll eine derartige Aktivierung der T-Zellen und der spezifischen Immunabwehr bewirken können, während andere PD-1-Interaktionen hiervon unberührt bleiben. Erste Daten lassen außerdem darauf schließen, dass Avelumab über einzigartige Eigenschaften wie die mögliche Beteiligung des angeborenen Immunsystems verfügt. In klinischen Studien wollen wir herausfinden, ob dies für die Patienten von Nutzen ist.

Was sind die größten Herausforderungen im klinischen Entwicklungsprogramm zu Avelumab?

Andrew Schiermeier: Mit dem JAVELIN-Programm wollen wir das Potenzial der PD-L1-Hemmung mit Avelumab zur Behandlung von unterschiedlichen Tumorarten untersuchen. Mit seinen bisher über 1.500 behandelten Patienten ist es eines der größten Studienprogramme im Bereich Immunonkologie. Alleine im Jahr 2015 wurden über 20 klinische Programme initiiert, darunter sechs zulassungsrelevante Studien. Avelumab wird derzeit in mehr als 15 Krebsarten untersucht.

Wie ist der aktuelle Stand und wann erwarten Sie die Markteinführung von Avelumab?

Andrew Schiermeier: Bis zur Jahrestagung 2016 der American Society of Clinical Oncology (ASCO) soll das JAVELIN-Programm bis zu 25 Studien mit Avelumab als Mono- oder Kombinationstherapie umfassen. Wir erwarten eine mögliche erste Markteinführung im Jahr 2017. Danach visiert die Allianz bis 2022 mindestens eine weitere Markteinführung pro Jahr an.

* Avelumab ist der vorgeschlagene generische Wirkstoffname (International Nonproprietary Name, INN) für den monoklonalen Antikörper Anti-PD-L1 (zuvor bekannt als MSB0010718C).